Paracetamol

Mecanismo de ação do paracetamol

Efeito analgésico

Apesar de não se conhecer exatamente o mecanismo de ação deste fármaco, o paracetamol age em nosso organismo como um obstáculo na síntese de prostaglandinas. Inibe a ciclooxigenase (COX) no sistema nervoso central (SNC). As prostaglandinas são as responsáveis, entre outras moléculas, da sensação de dor. Ao bloquear sua síntese, o paracetamol eleva o limiar da percepção dolorosa.

Efeito antipirético

A febre libera citocinas: IL-1β, IL-6, IFNα e β e TNfα, que aumentam a síntese de PGE2 a nível periventricular na zona preóptica do hipotálamo, o que aumenta o AMPc e eleva a temperatura corporal. Ao inibir a síntese de prostaglandinas a este nível, o paracetamol consegue reduzir a temperatura corporal, e com isso a febre.

A razão pela qual o paracetamol não é anti-inflamatório mas sim analgésico e antipirético é que somente inibe a COX 3, localizada a nível central. 

A inibição da síntese de prostaglandinas não acontece a nível periférico e não pode agir como anti-inflamatório.

O que acontece com o paracetamol em nosso organismo?

O paracetamol é um fármaco que é bem absorvido por via oral, que á principal via de administração. O inconveniente desta via é que sofre efeito de primeira passagem hepático, ou seja, existe uma perda de uma fração da quantidade inicial de fármaco antes de chegar à circulação geral para então ser distribuído para o organismo.

O metabólito NAPQI produzirá uma ligação covalente com a bicamada lipídica dos hepatócitos produzindo necrose centrolobular.

Se administrado por via retal, melhora a farmacocinética, a absorção também é satisfatória e evita-se o efeito de primeira passagem. Existem preparados intravenosos, os mais eficazes, porém os menos usados pelos problemas inerentes a esta via de administração (necessita-se de pessoal médico qualificado, além de ser incômodo para o paciente).

• É um ácido fraco com um PKa=9,5 devido ao seu grupo hidroxila aromático.
• Seu grau de ligação a proteínas plasmáticas é baixo, menor que 10%.
• A biodisponibilidade é elevada, próxima ao 100%, exceto se administrado por via oral, que é de cerca de 75-85%, pelo efeito de primeira passagem.
• O volume de distribuição é de aproximadamente 0,9-1 l/kg.
• A dose terapêutica oscila entre 10-15 mg/kg a cada 4-6 horas.
• Seu tempo de meia-vida é de 2-4 horas, aumentando em crianças, idosos e pacientes com disfunção hepática.

Metabolismo

O metabolismo do paracetamol acontece no fígado na enzima citocromo P450. Mais de 95% do fármaco é metabolizado por esta via e o resto é eliminado por via urinária sem biotransformação.

Dentro do metabolismo hepático, o fármaco pode sofrer duas transformações, a glucoronidação e conjugação com sulfato. Segue uma cinética de ordem 1 e produz um metabólito, a fenacetina, que escurece a urina.

Os produtos conjugados do paracetamol não apresentam toxicidade, menos um 5% que pode ser oxidado no fígado pela CYP 450 dando lugar a um metabólito tóxico do paracetamol, o NAPQI (N-acetil-p-benzoquinona imina) que é o causador da hepatoxicidade característica deste fármaco.

Quando a dose de paracetamol é terapêutica, a quantidade de NAPQI produzida é depurada perfeitamente mediante sua conjugação com glutationa e eliminado através da urina.

O problema aparece quando os depósitos de glutationa estão reduzidos a 70% ou mais e o NAPQI não pode ser conjugado. O metabólito produzirá uma ligação covalente com a bicamada lipídica dos hepatócitos produzindo necrose centrolobular.

Para combater a intoxicação pelo paracetamol são realizados os seguintes passos:

• Lavagem gástrica
• Carvão ativado
• N-acetilcisteína para neutralizar o NAPQI

Efeitos adversos

O efeito adverso mais marcante deste fármaco é sua hepatoxicidade como explicamos no item anterior. Além deste, também pode produzir:

• Intolerância
• Alterações na função renal
• Cefaleias
• Confusão
• Hipersensibilidade

Interações

Por ser um fármaco que é metabolizado pelo fígado, apresenta numerosas interações com outras substâncias inibidoras ou indutoras enzimáticas. O resultado é um aumento da quantidade disponível produzindo intoxicação, ou caso contrário, se é metabolizado mais rapidamente, tem-se que aumentar a dose.

O consumo de álcool e a administração de isoniazida aumentam consideravelmente a hepatoxicidade.

Estas são possíveis interações com diferentes fármacos:

• Aumenta o efeito de anticoagulantes orais
• Diminui o efeito de: diuréticos de alça, lamotrigina, zidovudina
• Pode aumentar a toxicidade do cloranfenicol
• Aumenta sua absorção com metoclopramida e domperidona
• Reduz seus níveis plasmáticos com os estrogênios
• O efeito diminui com os anticolinérgicos e colestiramina

Indicações

É um antipirético e analgésico recomendado para pacientes com:

• Úlcera gástrica e gastrite

• Em tratamento com anticoagulantes orais
• Com gota que tomam probenecida
• Em crianças com risco de sofrer a Síndrome de Reye
• Febre
• Dor leve a moderada