O papel dos genes BRCA-1 e 2 no câncer de mama

Os genes BRCA-1 e BRCA-2 são um par de genes humanos que produzem proteínas, cuja função é a de tentar suprimir o crescimento tumoral. Dessa forma, as proteínas codificadas por esses dois genes ajudam a reparar o DNA danificado, e têm o papel de assegurar a estabilidade do material genético de cada uma das células.

Assim como todo material genético, os genes BRCA-1 e 2 podem sofrer uma série de mutações ou alterações, de forma que sua estrutura mude e eles se tornem inativos. Quando isso ocorre, eles não codificam mais as proteínas encarregadas de reparar o DNA.

Por conseguinte, as células têm mais chance de apresentar alterações genéticas adicionais que podem resultar em câncer. De fato, as mutações desses genes supõem um aumento significativo do risco de sofrer de câncer de mama e de ovário.

Câncer de mama triplo negativo e os genes BRCA-1 e BRCA-2

O câncer de mama triplo negativo é um tipo de neoplasia mamária que não apresenta nenhum dos receptores que costumam ser encontrados nessa doença. Portanto, nem os receptores de progesterona, nem os de estrogênio, nem o HER-2 se encontram super expressados.

Esse tipo de câncer é, hoje, um dos que apresentam pior prognóstico, já que o arsenal terapêutico se reduz, principalmente a quimioterapia.

O câncer de mama triplo negativo representa aproximadamente 12-17% do total dos casos de câncer de mama. Além disso, caracteriza-se por uma elevada taxa de proliferação e uma elevada capacidade de gerar metástase. É por isso, e pela dificuldade de tratá-lo, que apresenta um prognóstico ruim.

Uma das ocorrências moleculares mais frequentes nesses tumores é a alteração da função da proteína BRCA. Entre os pacientes com câncer de mama com mutação BRCA-1 hereditária, mais de 80% apresentam câncer de mama triplo negativo.

Além disso, estima-se que cerca de 15% das pacientes com câncer de ovário e 5% dos pacientes com câncer de mama, pâncreas ou próstata tenham mutações nos genes BRCA-1 ou 2 hereditárias.

Tratamento do câncer triplo negativo com mutação nos genes BRCA-1 e BRCA-2

Em 2018, a ANVISA aprovou a comercialização de olaparibe em monoterapia para o tratamento de câncer de ovário avançado com mutação nesses genes. A partir desses resultados, foi analisada a eficácia desse medicamento no tratamento de câncer de mama avançado em pacientes previamente tratados que apresentavam mutações nos genes BRCA-1 e 2.

Ao aplicar a dose máxima tolerada de olaparibe, que é de 400 mg a cada 12 horas em cápsulas, foi observada uma taxa de respostas objetivas nos pacientes com câncer de mama triplo negativo de 54%. Isso significa que 7 em cada 13 pacientes tiveram uma boa reação.

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Outras alterações que afetam a proteína BRCA

Além das mutações dos genes comentados, existem outras alterações que podem ser responsáveis pela função anômala da proteína BRCA. Uma delas é a metilação desses genes, ou seja, é adicionado um grupo químico metil (CH3-) ao promotor desses genes.

O promotor de um gene é a região do DNA que controla a iniciação da transcrição de uma determinada porção. Em outras palavras, é a parte do DNA que ordena a produção de um tipo de proteína por meio do RNA.

Dessa forma, ao estarem metilados, esses genes não podem sintetizar a proteína encarregada de suprimir o crescimento tumoral. Além disso, a metilação do promotor dos genes BRCA-1 e 2 foi vista em várias neoplasias:

• 5-20% em câncer de ovário
• 50% em câncer gástrico
• 29-59% em câncer de mama

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Conclusão sobre os genes BRCA

Os genes BRCA-1 e 2 têm um papel importante na oncologia mamária. Em resumo, uma alta porcentagem das pacientes com câncer de mama que têm alterações nesses genes, sejam mutações ou metilações, sofrem com a forma triplo negativa. Seus prognósticos são piores e os tratamentos disponíveis ainda são limitados.

Dessa forma, é fundamental continuar pesquisando nessa área para poder desenvolver novas opções de tratamento e seguir avançando na luta contra essa doença. O aspecto genético do câncer de mama é uma área com muita expectativa pela frente.